iPS/ES細胞が拓く神経疾患治療：グリア細胞研究の最前線と展望
神経疾患研究におけるグリア細胞の重要性
アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、多発性硬化症といった神経疾患は、脳や脊髄の機能障害により、患者さんのQOLを著しく低下させる疾患群です。これらの疾患研究においては、これまで主に神経細胞（ニューロン）の機能障害が注目されてきました。しかし、近年、神経系を構成するもう一つの主要な細胞群であるグリア細胞（アストロサイト、オリゴデンドロサイト、ミクログリアなど）が、神経疾患の病態形成に深く関与していることが明らかになってきています。グリア細胞は、神経細胞の生存・機能維持を支えるだけでなく、炎症応答、シナプス機能調節、髄鞘形成、さらには病原体の排除など、多岐にわたる重要な役割を担っています。グリア細胞の機能異常が、神経細胞の変性や機能不全を直接的・間接的に引き起こすことが分かってきたのです。
従来の神経疾患モデル、特にマウスなどの動物モデルは、ヒトの複雑な脳機能を完全に再現することが難しく、ヒトの神経疾患におけるグリア細胞の病態を詳細に解析するには限界がありました。このような背景のもと、iPS細胞（人工多能性幹細胞）やES細胞（胚性幹細胞）といった多能性幹細胞から、ヒトのグリア細胞を分化誘導し、疾患モデルとして利用する研究が急速に進展しています。
iPS/ES細胞からのヒトグリア細胞誘導技術
iPS/ES細胞は、理論上、体内のあらゆる細胞に分化する能力を持っています。この特性を利用して、ヒトiPS/ES細胞から、ニューロンだけでなく、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、ミクログリアといった主要なグリア細胞を誘導する技術が確立されてきました。初期の研究では誘導効率や細胞の成熟度に課題がありましたが、近年、様々な分化誘導プロトコルが開発され、より高純度かつ機能的に成熟したグリア細胞を比較的効率良く得ることが可能になっています。
特に、特定の転写因子を強制発現させる方法や、神経分化に関わる特定のシグナル経路（例：TGF-β、BMPシグナルなど）を制御する方法などが開発されています。これらの技術により、患者さん由来のiPS細胞から、その患者さん特有の遺伝的背景を持つグリア細胞を作製し、健常者由来のグリア細胞と比較することで、疾患特異的な細胞異常を解析することが可能となりました。
疾患病態モデルとしてのiPS/ES細胞由来グリア細胞の応用
iPS/ES細胞由来のグリア細胞、あるいはニューロンとグリア細胞の共培養系や、さらに高次な構造を持つ脳オルガノイド（ミニ脳）を用いることで、様々な神経疾患の病態メカニズム解明が進んでいます。
- アルツハイマー病: アミロイドβやタウといった異常タンパク質の蓄積に対するグリア細胞（特にミクログリアやアストロサイト）の応答異常が病態に深く関与していると考えられています。患者さん由来iPS細胞から誘導したグリア細胞を用いて、これらのタンパク質に対する応答性や炎症性サイトカインの放出などを解析することで、疾患特異的な病態メカニズムが明らかになりつつあります。脳オルガノイドを用いることで、神経細胞とグリア細胞が相互作用するより生体に近い環境での病態再現も試みられています。
- ALS: 運動ニューロンの変性が特徴的な疾患ですが、アストロサイトやミクログリアといったグリア細胞の機能異常が、運動ニューロンの変性を促進することが示されています。患者さん由来iPS細胞から誘導したアストロサイトと運動ニューロンを共培養するモデル系では、ALS患者由来アストロサイトが運動ニューロンに毒性を持つことが報告されており、病態におけるグリア細胞の役割が解析されています。
- 多発性硬化症: 髄鞘を形成するオリゴデンドロサイトの脱落が主な病態です。iPS/ES細胞から誘導したオリゴデンドロサイト前駆細胞を用いて、脱髄メカニズムや髄鞘再生メカニズムの研究が進められています。
これらの疾患モデルは、特定の遺伝子変異を持つ患者さん由来細胞を用いることで、遺伝的要因がグリア細胞機能に与える影響を詳細に解析することを可能にしています。
創薬スクリーニングと毒性評価への応用
iPS/ES細胞由来グリア細胞を用いた疾患モデルは、新規治療薬の探索（創薬スクリーニング）や、薬剤の神経毒性評価にも応用されています。
大量に作製可能なiPS/ES細胞由来グリア細胞やニューロンとの共培養系を利用して、候補化合物を多数スクリーニングし、病態を改善する効果を持つ薬剤や、逆に神経毒性を示す薬剤を効率的に評価することが期待されています。特に、患者さん由来細胞を用いた系は、より個別化された薬効・毒性評価につながる可能性を秘めています。
細胞治療への展望
一部の神経疾患、特にグリア細胞の機能低下や細胞数減少が直接的な原因となる疾患（例：多発性硬化症などにおけるオリゴデンドロサイトの減少）に対しては、iPS/ES細胞から分化誘導したグリア細胞またはその前駆細胞を移植する細胞治療の可能性が検討されています。
例えば、多発性硬化症のモデル動物を用いた研究では、iPS/ES細胞由来オリゴデンドロサイト前駆細胞の移植により、脱髄部位への細胞遊走、分化、髄鞘形成が促進され、神経機能の回復が観察されています。現時点ではまだ基礎研究・前臨床研究の段階にありますが、将来的にはヒトへの臨床応用が期待される分野です。ただし、細胞移植における免疫拒絶反応や腫瘍化リスクといった課題の克服が不可欠です。
今後の展望と課題
iPS/ES細胞を用いたグリア細胞研究は、神経疾患の複雑な病態メカニズムの解明に大きく貢献し、創薬や細胞治療といった新たなアプローチを可能にしています。しかし、実用化に向けてはまだいくつかの課題が存在します。
- 細胞の成熟度と均一性: 生体内のグリア細胞の多様性や成熟段階を完全に再現する分化誘導プロトコルの確立が必要です。ロット間差の少ない均一な細胞を安定供給するための技術開発も重要です。
- より複雑なモデル系の構築: 神経細胞、様々なグリア細胞、血管内皮細胞など、神経系を構成する複数の細胞種を組み合わせた、より生体環境に近いin vitroモデルや、オルガノイド技術のさらなる発展が求められます。
- in vitroモデルと生体との相関: in vitroモデルで得られた知見が、実際のヒト生体での病態をどこまで反映しているのか、検証が必要です。
- 細胞治療における安全性: 移植細胞の生着、分化、機能、そして腫瘍化リスクや免疫応答の制御など、臨床応用に向けた安全性確保のための研究開発が不可欠です。
これらの課題を克服することで、iPS/ES細胞由来グリア細胞研究は、神経疾患の病態解明をさらに加速させ、画期的な治療法開発へと繋がっていくことが期待されます。神経内科医や精神科医、神経外科医といった臨床医の皆様が、この分野の最新動向を把握されることは、日々の診療や将来の治療戦略を考える上で、ますます重要になるでしょう。